49.1 抗恶性肿瘤药
    治疗恶性肿瘤的方法仍为手术切除、放射治疗和化学治疗，后者仍为临床治疗的重要方法。抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而应用过程中的不良反应广泛而严重。另外，易产生耐药性也是治疗过程中的问题之一。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，并明显减少了不良反应
及耐药性的发生.随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展，如对生长因子(血小板衍生的生长因子)、生长抑制因子(干扰素)、原癌基因(C—ras、 H—ras、 myc、 fos)以及癌促进因子( phorbol酯)等的研究，新的抗恶性肿瘤药物及基因疗法已开始出现。近年来，对癌细胞分化诱导剂维甲酸( retinoids)的研究，在实验研究方面也已取得较大进展，在临床初步试用，出现了可喜的苗头。

49.1.1 对生物大分子的作用及药物分类
1. 影响核酸(DNA， RNA)生物合成肿瘤（tumor）则包括良性肿瘤和恶性肿瘤，在希腊语中有坟墓之意（tymbos），在拉丁语中意为肿胀（tumere）。而癌症（cancer），泛指所有恶性肿瘤，是由古希腊的Hippocrates所命名，意即有爪样突起、横行侵犯的螃蟹；我国古人称癌为岩，以岩石的坚不可克，顽不可变来形容癌症难以治愈的本质特征。对于上皮来源的恶性肿瘤称之为癌（carcinoma），对间叶组织来源的恶性肿瘤则称之为肉瘤（sarcoma）。肿瘤不管是良性还是恶性，也不管是上皮组织来源还是间叶组织来源，本质上都表现为细胞失去控制的异常增殖，这种异常生长的能力除了表现为肿瘤本身的持续生长之外，在恶性肿瘤还表现为对邻近正常组织的侵犯及经血管、淋巴管和体腔转移到身体其他部位。

    恶性肿瘤已经称为人类死亡的第一位或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症。尽管一些发达国家如美国、英国、日本等相比，我国恶性肿瘤死亡率占总死亡的比例相对较低，在我国全国范围内恶性肿瘤在全国范围内恶性肿瘤在各种死因中也已经排在第二位，在城市已排在首位；并且从70年代到90年代，肿瘤死亡率呈明显上升趋势，由83.65/10万上升至108.26/10万，可见癌症对人民健康的危害的严重程度。因此，各国都投入大量的人力和物力解决这一难题。如美国、日本近年用于癌症研究经费提高数10倍。我国也制定了癌症科研规划。

    人们普遍认为癌症是“医学上的失败”，患上癌症便是被判了死刑；然而这样的时代已经一去不复返了。今天不管是通过手术、放疗、化疗或者综合治疗，已经有30％以上的癌症有可能得到根治，特别是那些能在发病早期被发现的患者。也许，我们更有理由把癌症与病毒性疾病、老年性疾病并称为“现代医学的三大挑战”。

    对于癌症的治疗，现主要方法为手术治疗、放疗、化疗、免疫疗法。虽然对早期肿瘤治疗，外科疗法为首选，在某些情况下放射治疗也有很好疗效。但由于手术治疗及放射治疗均为一种局部治疗手段，对恶性肿瘤这一全身疾病有一定的局限性。所以药物疗法非常重要。目前已有50余种具有不同作用机理的抗癌药物在临床应用，抗肿瘤药先驱Elion及Hit Chings被授予1988年诺贝尔医学奖一事说明抗肿瘤药物研的重要性。目前，抗肿瘤药物存在的主要问题是选择性低，毒性大，引起免疫抑制，耐药性等。所以研制新型抗肿瘤药物及基因治疗癌症成为热点。

    本课的目的是让大家初步掌握各类抗恶性肿瘤药的作用原理、临床应用、不良反应及用药原则，并了解非细胞毒类抗肿瘤药作用机制和有关药物进展，为合理应用抗癌药打下基础。

第一节 抗肿瘤药的药理学基础
一、抗肿瘤药的分类

（一）细胞毒类抗肿瘤药

1.根据药物化学结构和来源：烷化剂；抗代谢物；，抗肿瘤抗生素；抗肿瘤植物药；其他类。

2.根据抗肿瘤药物的生化机制：干扰核酸生物合成的药物；直接影响DNA结构和功能的药物；干扰转录过程和阻止RNA合成的药物；干扰蛋白合成和功能的药物。

3.根据药物作用的周期或时相特异性：细胞周期非特异性药物；细胞周期特异性药物。

（二）非细胞毒类抗肿瘤药

1.调节体内激素平衡药物

2.单克隆抗体

3.信号转导抑制剂

4.细胞分化诱导剂

5.细胞凋亡诱导剂

6.新生血管生成抑制剂

二、抗肿瘤药的作用机制

（一）细胞毒类抗肿瘤药作用机制

（二）非细胞毒类抗肿瘤药作用机制

改变体内激素平衡失调状态的某些激素及其拮抗药；针对某些增殖相关受体的单克隆抗体；以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、细胞周期调控剂等；促进肿瘤细胞分化的诱导剂；促进肿瘤细胞凋亡的诱导剂；破坏或抑制新生血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的新生血管生成抑制剂；减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的抗转移药；以端粒酶为靶点的抑制剂；针对肿瘤细胞耐药的逆转剂；增强放疗和化疗疗效增敏剂及基因治疗药物等。

第二节  细胞毒类抗肿瘤药

一、干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药）

    抗代谢药是一类化学结构和核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以通过特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和增殖。此类药物主要作用于S期细胞，属于细胞周期特异性药物。

（一）二氢叶酸还原酶抑制剂－甲氨蝶呤（MTX）

其化学结构与叶酸相似，对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使二氢叶酸不能变成四氢叶酸，从而使5，10甲酰四氢叶酸产生不足，使dTMP合成受阻，DNA合成障碍。也可干扰RNA和蛋白质的合成。对增殖期细胞作用强，主要作用于S期细胞。对G1期细胞也有作用。主要用于儿童急性白血病疗效显著，与糖皮质激素、长春碱和巯嘌呤合用完全缓减率达90%；成人疗效差。也用于绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎等。对头颈部、乳癌、肺、胃肠等部位实体瘤均有疗效。毒性反应中，骨髓抑制最为突出，为了减轻MTX的骨髓毒性，可在应用大剂量MTX一定时间后肌注亚叶酸钙作为救援剂，以保护骨髓正常细胞。

（二）胸苷酸合成酶抑制剂－氟尿嘧啶(5-Fu)

其是尿嘧啶的衍生物，为抗嘧啶药物。氟尿嘧啶口服吸收不规则，个体差异较大。多采用静脉注射给药。在体内转变氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化转变为d-TMP，从而影响DNA的合成，对S期细胞最敏感。氟尿嘧啶的代谢产物还可以掺入RNA的合成，干扰RNA和蛋白质的合成，对其他各期细胞也有一定的作用。对消化道癌和乳腺癌疗效显著，绒毛膜上皮癌、宫颈癌、卵巢癌等也有疗效。对骨髓和消化道毒性较大，出现出血性腹泻应立即停药，可引起脱发、皮肤色素沉着，偶见肝、肾损害。

（三）嘌呤核苷酸互变抑制剂－巯嘌呤（6-MP）

其结构和次黄嘌呤相似，为抗嘌呤药物。巯嘌呤口服吸收不完全，生物利用度个体差异大。可能与首关消除有关。经肝代谢和部分原形经肾排泄。在体内转变为黄嘌呤核苷酸及硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸，从而阻止核酸的合成。对S期细胞最敏感。主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌也有效，还可用于恶性葡萄胎、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。

（四）核苷酸还原酶抑制剂－羟基脲（HU）

   其是核苷酸还原酶抑制剂，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成。选择性的作用于S期细胞；并对G1-S期边界有延缓作用，使细胞集中在G1期，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于后一时相（S期）敏感的药物或放射治疗可提高疗效。主要用于慢性粒细胞白血病，疗效显著。对转移性黑色素瘤也有效。

（五）DNA多聚酶抑制剂－阿糖胞苷（Ara-C）

其在体内经脱氧胞苷激酶的催化，转变为二或三磷酸阿糖胞苷后，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA的合成。S期细胞最敏感，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。主要用于成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病、恶性淋巴瘤、消化道癌等。

二、影响DNA结构与功能的药物  

（一）烷化剂

烷化剂是第一个用于肿瘤治疗的化疗药物。虽然烷化剂结果各异，但都具有活泼的烷化基团，能与许多细胞DNA、RNA或蛋白质中的亲核机团（氨基、咪唑、硫基、羧基和磷酸基）起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤作用，使DNA链断裂；当DNA 再次复制核酸时，碱基错配，导致DNA结构和功能的损害，甚至细胞死亡。属于周期非特异药物，能杀灭各期的瘤细胞。目前，常用的烷化剂有以下几种：氮芥类如氮芥、环磷酰胺；乙烯亚胺类如噻替派；亚硝脲类如卡莫司汀；甲烷磺酸酯类如白消安。

1．氮芥  受芥子气的启发产生的，芥子气是一种战争毒气，主要损伤皮肤黏膜，引起溃疡、水疱等。如2003年在齐齐哈尔发现日军留下来的战争毒气芥子气使民工严重受伤，死亡。后进行了赔偿，氮芥因毒性大，现已少用，但应记住其是最早用于临床治疗恶性肿瘤的烷化剂。

2．环磷酰胺  环磷酰胺本身无抗肿瘤活性，在肝内经细胞色素P-450氧化形成中间产物醛磷酰胺，再在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥，才与DNA起烷化作用。抗癌谱较广，其作用机制与氮芥类似。主要用于霍奇金病、网织细胞肉瘤及其他恶性淋巴瘤。对多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌也有效。大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，可能与大量代谢物丙烯醛经泌尿道排泄有关，同时应用美司钠可预防发生。

3．塞替哌  其化学结构中含三个乙烯亚胺基团，性质非常活泼，能于细胞内DNA的核碱基（如鸟嘌呤）结合，抑制瘤细胞分裂，作用机制与氮芥相似。对乳癌及卵巢癌有较好的疗效。腹腔给药，可使肿瘤引起的腹水消失。不良反应较轻。

4．白消安  主要用于治疗慢性粒细胞白血病，对慢粒急性病变无效。其小剂量可抑制粒细胞的生成，大剂量可抑制血小板及红细胞系统。长期用药要注意肺纤维化。

5. 卡莫司汀 （卡氮芥，BCNU）为亚硝脲类烷化剂。除了烷化DNA外，对蛋白质和RNA也有烷化作用。BCNU具有高度脂溶性，并能通过血脑屏障。主要用于原发或颅内转移脑瘤，对恶性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定疗效。主要不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应及肺部毒性等。

（二）破坏DNA的铂类配合物

1．顺铂  为二价铂同一个氯圆子和两个氨基结合成的金属配合物。进入体内后，作用类似烷化剂，在体内将氯解离后，二价铂与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。具有抗瘤谱较广，对乏氧细胞有效的特点。对非精原细胞性睾丸瘤最有效，也可用于卵巢癌、非、肺癌、膀胱癌、子宫颈癌。大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性。

2．卡铂  为第二代铂类配合物，作用机制与顺铂相似，但水溶性较好，抗恶性肿瘤活性较强，肾毒性小，已在临床上广泛应用。

（三）破坏DNA的抗生素类

1．丝裂霉素 （自力霉素， MMC） 其化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链形成交叉联结，可抑制DNA复制，也能使部分DNA链断裂。抗瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应主要为明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应，注射局部刺激性大。

2．博来霉素 (BLM)  属于直接破坏DNA的抗生素，给药后分布在肿瘤组织中的浓度较高，其可与铜或铁离子络合，使氧分子形成氧自由基及羟自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂增殖。主要用于鳞状上皮癌，如头颈部的癌、口腔癌、食管癌、肺磷癌、阴颈癌等；与长春花碱、顺铂合用，治疗睾丸癌，效果极佳；也可用于淋巴瘤的联合治疗。对骨髓及免疫功能影响小，但肺毒性最为严重，可引起间质性肺炎或肺纤维化，可能与肺内皮细胞缺少使博来霉素灭活的酶有关。

（四）拓扑异构酶抑制剂

1．喜树碱类（喜树碱，羟喜树碱，拓扑特肯，依林特肯） 该类药能干扰拓扑异构酶Ⅰ的作用，从而干扰DNA的结构和功能。属于细胞周期非特异性药物，对S期作用强于G1和G2期。对胃癌、绒癌、恶性葡萄胎、急慢粒等有一定疗效。喜树碱不良反应较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。羟喜树碱毒性反应则较小。

2．鬼臼毒素衍生物（鬼臼毒素，依托泊苷VP16，替尼泊苷VM26） 鬼臼毒素能与微管蛋白相结合，抑制微管聚合，从而破坏纺锤丝的形成。但VP16和VM26则不同，主要抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，从而干扰DNA的结构和功能。属于细胞周期非特异性药物，对S期和G2期细胞。主要与其他药合用，治疗睾丸癌、肺小细胞癌等。

三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的合成，属于DNA嵌入剂。如多柔比星等蒽环类抗生物和放线菌素D。

1.放线菌素  放线菌素D（更生霉素）为多肽类抗恶性肿瘤抗生素。能嵌入DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基之间，与DNA结合成复合体，阻止RNA多聚酶的功能，从而阻止mRNA的合成。属于细胞周期特异性药物，抗癌谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好。

2．阿霉素（多柔比星） 为蒽环类抗生素，能嵌入DNA碱基对之间，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞有更强的杀灭作用。阿霉素抗瘤谱广，疗效高，主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急淋或急粒白血病，恶性淋巴瘤等。最严重的毒性反应可引起心肌退行性病变和心肌间质水肿，心脏毒性可能与阿霉素生成自由基有关，右雷佐生作为化学保护剂可预防心脏毒性的发生。

3．柔红霉素 作用与阿霉素相同，也是嵌入DNA分子中。兼有抗菌、抗病毒、抑制免疫的作用。主要用于急淋或急粒白血病，但缓解期短。主要毒性反应为骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性等。

四、抑制蛋白质合成与功能的药物

（一）微管蛋白活性抑制药

1．长春碱类  长春碱（VLB）及长春新碱（VCR）为夹竹桃科长春花植物所含的生物碱。其作用机制为与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。属周期特异性药物，主要作用于M期细胞。此外，此类药物还干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期细胞也有作用。VLB主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCR对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快、长与泼尼松合用做诱导缓解药。长春碱类毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发及注射局部刺激等。VCR对外周神经系统毒性较大。

2．紫杉醇类  紫杉醇（paclitaxel，taxol）是从短叶紫杉及红豆杉植物的树皮中提取的有效成分。紫杉特尔（taxotere， docetaxel）是由植物Taxus baccata针叶中提取巴卡丁（baccatin）并经半合成改造而成，其基本结构和紫杉醇相似，但来源较易，水溶性较好。由于紫杉醇类独特的作用机制和对耐药细胞也有效，是今年来受到广泛重视的抗肿瘤新药。紫杉醇类是较强的有丝分裂抑制药，通过促进微管蛋白装配成微管，抑制微管解聚，导致微管束排列异常而阻止纺锤体地形成，使细胞停止于G2期及M期。对乳腺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤等有显著疗效。紫杉醇的不良反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。紫杉醇的过敏反应可能与赋性剂聚氧乙基蓖麻油有关。紫杉特尔不良反应相对较少。

（二）干扰核蛋白体功能的药物

三尖杉生物碱类  主要是三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱，从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取的生物碱。可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合无抑制作用。属细胞周期非特异性药物，对S期细胞作用明显。对急性淋巴细胞性白血病疗效好，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤的治疗。不良反应包括骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶有心脏毒性等。

（三）影响氨基酸供应的药物

L-门冬酰胺酶  L-门冬酰胺是重要的氨基酸，某些肿瘤细胞不能自己合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使细胞内缺乏门冬酰胺供应，生长受到抑制。而正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较小。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有消化道反应等，偶见过敏反应，应作皮试。

第三节  细胞毒类抗肿瘤药的存在问题和应用原则

一、毒性反应

目前临床使用的细胞毒抗肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，即药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损坏，毒性反应成为化疗时使用剂量受到限制的关键因素，同时亦影响了患者的生命质量。

抗肿瘤药物的毒性反应可分为近期毒性和远期毒性两种。近期毒性又可分为共有的毒性反应和特有的毒性反应，前者出现较早，大多发生于增殖迅速的组织，如骨髓。消化道和毛囊等；后者发生较晚，常常发生于长期大量用药后，可累及心，肾，肝等重要器官。远期毒性主要见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤，不育和致畸。

二、耐药性

肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性是化疗失败的重要原因。有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物具天然耐药性（natural resistance）,即有对药物一开始就有不敏感现象，如处于非增殖的G0 期肿瘤细胞一般对多数抗肿瘤药物不敏感。亦有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象，称之为获得性耐药性（acquired resistance）。其中表现最突出，最常见的耐药性（multidrug resistance, MDR）或称多向耐药性（pleiotropic drug resistance）,即肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同，作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。多药耐药性共同特点是：一般为亲脂性药物，分子量在300—900kD之间；药物进入细胞是通过被动扩散；药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内的药物浓度不足以产生细胞毒作用；耐药细胞膜上多出现一种称为p-糖蛋白（P-glucoprotein, P-gp）的跨膜蛋白。

耐药性的产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种药物存在着多种耐药机制。耐药性的遗传学基础业已证明，肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现。因此，分裂次数愈多（亦即肿瘤越大），耐药瘤株出现的机会愈大。耐药性生化机制可有多个方面，例如肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少，活化减低，灭活增加和外排增加），药物作用的受体或靶酶改变，利用更多的替代代谢途径和肿瘤细胞的DNA修复增加等。多药耐药性的产生与多药耐药性基因MDR1过度表达P-糖蛋白有关，P-糖蛋白起到依赖ATP介导药物外排泵作用，降低细胞内药物浓度。此外，多药抗性相关蛋白MRP亦起重要作用。

三、应用原则

     近半个世纪以来，肿瘤内科学不断进步促进了肿瘤的治疗向综和治疗或称为多手段治疗方向发展，即根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型，侵犯范围（分期）和发展趋向，合理地，有计划地化疗药物联合应用现有的其他治疗手段（如免疫治疗），以期较大幅度地提高肿瘤治愈率和改善病人的生活质量。临床化疗时一般主张2-3种药物联合应用以增加疗效，减少毒性反应和耐药性产生，主要原则如下：

（一）从细胞增殖动力学考虑

1．招募作用  即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，招募更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。其策略是：1对增长缓慢（GF不高）的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而招募G0期细胞进入增殖周期，继而用胞周期特异性的药物杀灭之；2对增长快(GF较高)的肿瘤如急性白血病等，宜先用细胞周期特异性药物（作用于S期或M期药物），使大量处于增殖周期的肿瘤细胞被杀灭，以后再用胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞，待G0期细胞进入细胞周期时，再重复上述疗法。

2．同步化作用  即先用细胞周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某时相（如G1期），待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于后一时相的药物。

（二）从药物作用机制考虑

联合应用作用于不同生化环节的抗肿瘤药物，可使疗效提高。用两种药物同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点的序贯抑制如联合应用甲氨蝶呤和巯嘌呤等。

（三）从药物毒性考虑

1．减少毒性的重叠，如大多数抗肿瘤药物有抑制骨髓作用，而泼尼松和bleomycin等无明显抑制骨髓作用，将它们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓的毒性发生。

2．降低药物的毒性，如用美司钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，用calciumleucovorin减轻methotrexate的骨髓毒性。

（四）从药物的抗癌谱考虑

胃肠道癌选用氟尿嘧啶，环磷酰胺，丝裂霉素，羟基脲等；鳞癌宜用博来霉素，甲氨蝶呤等；肉瘤选用环磷酰胺，顺铂，多柔比星等；骨肉瘤以多柔比星及大剂量甲氨蝶呤加救援剂亚叶酸钙为好等；脑的原发或转移瘤首选亚硝脲类，亦可用羟基脲等。

第四节  非细胞毒类抗肿瘤药

一、调节体内激素平衡的药物

某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤与相应的激素失调有关。因此，应用某些激素或其拮抗药来改变激素平衡失调状态，以抑制这些激素依赖肿瘤的生长。严格来讲，这些药物不属于化疗药物，虽然没有细胞毒类抗肿瘤药物的骨髓抑制等毒性反应，但因激素作用广泛，使用不当也会造成其他不良反应。

（一）雌激素类  雌激素通过抑制下丘脑、垂体作用。减少雄激素的分泌，并直接对抗雄激素。用于治疗前列腺癌，也可用于绝经期乳腺癌广泛转移者。常用的药物有己烯雌酚等。

（二）雄激素类 雄激素通过对抗雌激素作用，抑制垂体促卵泡激素的分泌，对抗催乳素的乳腺刺激作用，从而抑制肿瘤的生长。用于治疗晚期乳腺癌或乳腺癌有骨转移者。常用的药物有丙酸睾酮、二甲基睾酮及氟羟睾酮。

（三）肾上腺皮质激素  糖皮质激素能作用于淋巴组织，使淋巴细胞溶解发挥作用。对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤疗效较好。常与其他抗肿瘤药合用，治疗霍奇金及非霍奇金淋巴瘤。对其他恶性肿瘤无效，而且可能因抑制机体免疫功能而助长恶性肿瘤的扩展。仅在恶性肿瘤引起发烧不退、毒血症状明显时，可少量短期应用以改善症状。常用泼尼松、地塞米松等。

（四）他莫替芬（tamoxifen, TAM, 三苯氧胺） 为雌激素受体的激动剂，能和雌激素竞争受体，抑制雌激素依赖性肿瘤细胞的生长，用于治疗乳腺癌，雌激素受体阳性患者疗效较好。

（五）戈舍瑞林、亮丙瑞林  适用于激素治疗的前列腺癌和绝经前雌激素受体阳性的乳腺癌。 

（六）氟他胺  抑制雄激素依赖性前列腺癌的生长。

（七）来曲唑、阿那曲唑、氨鲁米特  芳香化酶抑制剂，用于绝经后晚期乳腺癌的辅助治疗。 

二、单克隆抗体

（一）曲妥珠单抗（trastuzumab，herceptin） 主要用于治疗Her-2过度表达的乳腺癌，可单药治疗或与紫杉醇联合应用。

（二）利妥昔单抗（rituximab，美罗华） 主要用于治疗复发或化疗耐药的B淋巴细胞型非霍奇金淋巴瘤。

三、信号转导抑制剂

（一）伊马替尼（imatinib，glivec，格列卫） 主要用于治疗ph（＋）的慢粒和c-KIT阳性的胃肠间质瘤。

（二）吉非替尼（gefitinib，irresa，易瑞沙）主要用于铂类抗肿瘤药治疗失败后的晚期非小细胞肺癌。

四、细胞分化诱导剂

全反式维甲酸（ATRA） 在临床治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）方面能获得较好疗效。

五、细胞凋亡诱导剂

三氧化二绅  主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病。

六、新生血管生成抑制剂

（一）血管抑素  在临床联合化疗可使非小细胞肺癌的生存率提高一倍。

（二）Avastin  在临床治疗转移性结肠癌中有较好疗效。
的药物
核酸是一切生物体的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤类前体及其合成物，所以这一类型作用的药物又可分为①阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等。②抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶吟等。④抑制 DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。
2. 直接破坏 DNA并阻止其复制的药物
有烷化剂、丝裂霉素 C、博来霉素等。
3.干扰转录过程阻止 RNA合成的药物
有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。
4.影响蛋白质合成的药物
可分为①影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物。②干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉醋碱。②干扰氨基酸供应的药物 如L—门冬酰胺酶。
5. 影响激素平衡发挥抗癌作用的药物
有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。
49.1.2 对细胞增殖动力学的影响
肿瘤细胞主要由增殖细胞群和非增殖细胞群组成，前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称为生长比率(growth fraction,GF)。增长迅速的肿瘤(如急性白血病等) GF值较大，接近 l，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤(如多数实体瘤)， GF值较小，0.5~0.01，对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，药物的疗效也较好。
49.1.2.1 周期非特异性药物( cell cycle non—specific drug)
主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都呈指数性,其中氮芥和丝裂霉素选择性低，而大多数其他烷化剂选择性较高.
49.1.2.2 周期特异性药物(cell cycle specific drugs)
仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著；长春碱等作用于M期。这类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死.

49.2 常用的抗肿瘤药物
49.2.1 影响核酸生物合成的药物
又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用，从而干扰核酸，尤其是 DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。
49.2.1.1 5-氟尿嘧啶
5—氟尿嘧啶(5— fluorouracil，5—FU)是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍化物，是抗嘧啶药。
药理作用
在细胞内转变为5—氟尿嘧啶脱氧核营酸( 5F—dUMP)而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸( dUMP)甲基化为。脱氧胸苷酸(dTMP)，从而影响 DNA的合成。另外，5—FU在体内转化为5—氟尿嘧啶核苷(5-FUR)后，也能掺入RNA中干扰蛋白质合成,故对其他各期细胞也有作用。
体内过程
口服吸收不规则.常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为 C02和尿素分别由肺和尿排出。
不良反应
主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。
临床应用
对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
49.2.1.2 6-巯基嘿呤
6-巯基嘿呤(6-mercaptopurine，6—MP)是腺嘿呤6位上的一NH2被一SH所取代的衍化物,为抗嘿呤药。
药理作用
在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘿呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞及其他期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药细胞中6—MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。
体内过程
口服吸收良好。分布到各组织，部分在肝内经黄嘿呤氧化酶催化为无效的硫尿酸(6－thiouric acid)与原形物一起由尿排泄。静脉注射的 t1/2约为90分钟。抗痛风药别嘿呤醇可干扰6—MP变为硫尿酸，故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性,合用时应注意减量。
不良反应
多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸症。
临床应用
对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。
49.2.1.3 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤(methotrexate,MTX,氨甲蝶呤,amethopterin)，化学结构与叶酸相
似，是抗叶酸药。
药理作用
甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使5,10—甲撑四氢叶酸不足，脱氧胸苦酸(dTMP)合成受阻，影响 DNA合成, MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由 FH4携带的一碳基团所供给，故能干扰 RNA和蛋白质的合成。
体内过程
口服吸收良好。l小时内血中浓度达峰值，3~7小时后已不能测到。与血浆蛋白结合串为50％； t1/2约2小时。由尿中排出的原形约50％；少量通过胆道从粪排出。 MTX不易透过血脑屏障。
临床应用
用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能桔抗 MTX治疗中的毒性反应，现主张先用很大剂量 MTX(3~5~25g／m2)，以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护骨髓正常细胞，对成骨肉瘤等有良效。近年发现癌细胞可对 MTX产生耐药性，主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶
所致，也与 MTX进入细胞减少等有关。
不良反应
不良反应 较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。
49.2.1.4 阿糖胞苷
药理作用
阿糖胞苷在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成，也可以掺入DNA中干扰其复制使细胞死亡。S期细胞对之最敏感属周期特异性药物。
临床应用
治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。
不良反应
对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。
49.2.1.5 羟基脲(hydroxycarbamide，hydroxyurea,HU)
药理作用
羟基脲能抑制核苷管酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。
体内过程
口服吸收很快，l小时血药浓度达峰值，6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄临床应用
对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。—同药后可使瘤细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放哼的敏感性，。
不良反应
主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。
49.2.2 直接破坏 DNA井阻止其复制的药物
49.2.2.1 烷化剂
它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中 DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和羧基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘿呤作用、使 DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱配对错码，造成 DNA结构和功能的损害。重者可致细胞死亡。
49.2.2.1.1 氮芥(chlorethamine， nitrogen mustard， mechlorethamine， HN2)
氮芥是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅速而短暂(数分钟)，但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗，以及区域动脉内给药或半身化疗(压迫主动脉阻断下身循环)，治疗头颈部等肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、眩晕、听力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。
49.2.2.1.2 环磷酰胺
环磷酰胺(cyclophosphamide，endoxan，tytoxan， CTX)为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物．
药理作用
环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素 P—450氧化、裂环生成中间产物醛磷(aldophosphamide),它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥( phosphamide mustard)，才与 DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。
体内过程
口服吸收良好， l小时后血中药物达峰浓度，17％~31％的药物以原形由粪排出。30％以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射6~8mg／kg后，血浆 t1/2约为6。5小时。在肝及肝癌组织中分布较多。
不良反应
环磷酰胺可口服或注射；呕吐、恶心反应较轻，静脉注射大剂量时仍多见；脱发发生率较其他烷化剂为高约30％~60％，多发生于服药3~4周后；抑制骨髓，对粒细胞的影响更明显;对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿；偶可影响肝功能，导致黄疸；还致凝血酶原减少；久用可致闭经或精子减少。
49.2.2.1.3 噻替派( thio—tepa， triethylene thiophosphdramide，TSPA)
噻替派结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳翁离子与细胞内 DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等，对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芥轻。胃肠道反应少见,局部刺激小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸(腹)腔内绘药。
49.2.2.1.4 白消安 (busulfan,马利兰 ,myleran)
白消安属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成；对慢性粒细胞白血病疗效显著(缓解率80％一90％)。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。对其他肿瘤疗效不明显。口服吸收良好。静脉注射后2—3分钟内90％药物自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。本药的胃肠道反应少，对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或塞丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。
49.2.2.2. 抗生素类
49.2.2.2.1 丝裂霉素 C( mitomycin C．MMC)
药理作用
丝裂霉素 C化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与 DN A的双链交叉联结。可抑制 DNA复制，也能使部分 DNA断裂。属周期非特异性药物。注射后迅速由血浆消失，经肾排泄。
不良反应
骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显，也常有恶心、呕吐、腹泻等症状。注射局部刺激性较大。偶见心脏毒性。
临床应用
抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。
49.2.2.2.2 博来霉素 (平阳霉素， bleomycin，BLM)
药理作用
能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使 DNA单链断裂，阻止 DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于Gs及 M期,并延缓 S／G2边界期及 G2期时间。
体内过程
给药后广泛分布到各组织，以肺及鳞癌较多，在该处不易被灭活，而其他组织的水解酶能使之迅速灭活。肉瘤使其灭活较癌瘤者快。主要由肾排泄。
不良反应
对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重；约有 l／3患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化，与剂量有关。
临床应用
主要用于鳞状上皮癌(头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等)。与 DDP及 VLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。
49.2.2.2.3 顺铂及卡铂 (顺氯氨铂，cisplatin，DDP)
药理作用
顺铂先将所含之氯解离，然后与 DN A上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成 DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏 DNA的结构和功能。对 RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非待异性药物。
临床应用
顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与 BLM及 VLB联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。
不良反应
肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。
卡铂(carboplatin)的抗癌作用与顺铂相似，但其不良反应不同，主要是骨髓抑制。新的铂类抗肿瘤药草酸铂(oxaliplatin)具有高效和低毒的特点，目前正在进行临床试用中。
49.2.3 干扰转录过程阻止RNA合成的药物
49.2.3.1 放线菌素 D(dactinomycin，更生霉素, DACT)。
药理作用
放线菌素 D能嵌入到 DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G—C)碱基对之间，与 DNA结合成复合体，阻碍 RNA多聚酶的功能，阻止 RNA特别是 mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物，但对 G1期作用较强,且可阻止 G1向S期的转变.
体内过程
口服疗效差。静脉注射后2分钟内迅速分布到组织内。肝，肾中药物浓度较高。24小时内，有10％~20％由尿中排出，50%~90％由胆汁排泄。
临床应用
抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞溶、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好.
不良反应
恶心、呕吐、口腔炎常见 .骨髓抑制先呈血小板减少，后即出现全血细胞减少。有局部刺激作用，可致疼痛和脉管炎。还致脱发、皮炎、畸胎等.
49.2.3.2 阿霉素(doxorubicin， adriamycin，ADM)
药理作用
阿霉素能嵌入 DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制 RNA合成，也阻 DNA复制。属周期非特异性药物临床应用
临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。
不良反应
有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg／m2以下。
49.2.4 影响蛋白质合成的药物
49.2.4.1 长春碱类
主要有长春碱(vinblastin，VLB)及长春新碱(vincristin，VCR)，
药理作用
可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用， VLB较 VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于 M期的药。
临床应用
VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞自血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。
不良反应
VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。 VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外局神经炎等。
49.2.4.2 鬼臼毒素类 鬼臼毒素(podophyllotoxin)是植物西藏鬼臼( Podophyllus emodii Wall)的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙(鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etopdsid， vepesid，， VP16)。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但 VP16则不同，它能干扰 DNA拓扑异构酶，阻止 DNA复制。VP16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。也用于作淋巴瘤类的二线治疗。同类药鬼臼噻吩甙(VM26)治脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。
49.2.4.3 三尖杉酯碱(harringtonine)
三尖杉酯碱从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或 tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。它对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。
49.2.4.4 L—门冬酰胺酶
药理作用
L—门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。 L—门冬酰胺酶( L—asparaginase)可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。
临床应用
主要用于急性淋巴细胞白血病，缓解率约60％，但不持久。
不良反应
常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可有血浆蛋白低下及出血.偶见过敏反应，应作皮试。
49.2.5 激素类
人们早巳注意到乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤及睾丸肿瘤等均与相应的激素失调有关，因此应用某些激素或其桔抗药，改变失调状态，可以抑制这些肿瘤生长，且无骨髓抑制等不良反应。但激素作用广泛，使用不当，也有害。
49.2.5.1 肾上腺皮质激素
能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，效快但短暂，且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外，还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效，且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状(应合用抗癌药及抗菌药)。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。
49.2.5.2 雌激素
用于前列腺瘤治疗，因可抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素；还用于绝经7年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者。
49.2.5.3 雄激素
对晚期乳癌，尤其是骨转移者效佳；可抑制促卵泡激素的分泌，在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素(或催乳素)的促进作用，不利于乳癌生长.
49.2.5.4 他莫西芬( tamoxifen)
他莫西芬为抗雌激素药，它可在靶组织上拮抗雌激素的作用。已证实，某些乳癌细胞的生长有赖于雌激素，且在乳癌组织上已检出雌激素受体，故可用于治疗晚期乳癌。与雄激素的疗效同，但无后者的男性化副作用。
49.2.5.5 氨鲁米特(氨基导眠能，aminoglutethimide)
氨鲁米特为催眠药格鲁米待(导眠能)的衍生物，具有抑制肾上腺皮质激素合成及阻止雄激素转变为雌激素的作用。可用于绝经后晚期乳腺癌。

49.3 联合应用抗肿瘤药物的原则
根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，可以提高疗效、延缓耐药性的产生，而毒性增加不多一般原则如下。
1．根据细胞增殖动力学规律 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或 M期的周期待异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果.
2．从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用.
3．从药物的毒性考虑 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少,可合用以降低毒性井提高疗效。
4. 从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。
5．给药方法 一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复，与补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。